Petunjuk ‘otak mini’ yang dikembangkan di laboratorium tentang perawatan untuk penyakit neurodegeneratif

  • Bagikan
Petunjuk ‘otak mini’ yang dikembangkan di laboratorium tentang perawatan untuk penyakit neurodegeneratif


Peneliti Cambridge telah mengembangkan ‘otak mini’ yang memungkinkan mereka untuk mempelajari gangguan neurologis yang fatal dan tidak dapat diobati yang menyebabkan kelumpuhan dan demensia – dan untuk pertama kalinya telah mampu mengembangkannya selama hampir satu tahun.

Bentuk umum penyakit saraf motorik, amyotrophic lateral sclerosis, sering tumpang tindih dengan demensia frontotemporal (ALS/FTD) dan dapat menyerang orang yang lebih muda, kebanyakan terjadi setelah usia 40-45 tahun. Kondisi ini menyebabkan gejala kelemahan otot yang menghancurkan dengan perubahan memori, perilaku dan kepribadian. Mampu menumbuhkan model kecil seperti organ (organoid) otak memungkinkan para peneliti untuk memahami apa yang terjadi pada tahap awal ALS/FTD, jauh sebelum gejala mulai muncul, dan untuk menyaring obat potensial.

Secara umum, organoid, sering disebut sebagai ‘organ mini’, semakin banyak digunakan untuk memodelkan biologi dan penyakit manusia. Di Universitas Cambridge saja, para peneliti menggunakannya untuk memperbaiki hati yang rusak, belajar Infeksi SARS-CoV-2 pada paru-paru dan modelkan tahap awal kehamilan, di antara banyak bidang penelitian lainnya.

Biasanya, peneliti mengambil sel dari kulit pasien dan memprogram ulang sel kembali ke tahap sel induk mereka – tahap perkembangan yang sangat awal di mana mereka memiliki potensi untuk berkembang menjadi sebagian besar jenis sel. Ini kemudian dapat ditumbuhkan dalam kultur sebagai kelompok 3D yang meniru elemen tertentu dari suatu organ. Karena banyak penyakit sebagian disebabkan oleh cacat pada DNA kita, teknik ini memungkinkan peneliti untuk melihat bagaimana perubahan sel – sering dikaitkan dengan mutasi genetik ini – menyebabkan penyakit.

Para ilmuwan di Pusat Perbaikan Otak John van Geest, Universitas Cambridge, menggunakan sel punca yang berasal dari pasien yang menderita ALS/FTD untuk menumbuhkan organoid otak yang kira-kira seukuran kacang polong. Ini menyerupai bagian dari korteks serebral manusia dalam hal tonggak perkembangan embrio dan janin mereka, arsitektur 3D, keragaman tipe sel dan interaksi sel-sel.

Meskipun ini bukan pertama kalinya para ilmuwan menumbuhkan otak mini dari pasien dengan penyakit neurodegeneratif, sebagian besar upaya hanya dapat menumbuhkannya untuk jangka waktu yang relatif singkat, yang mewakili spektrum terbatas dari gangguan terkait demensia. Dalam temuan yang diterbitkan hari ini di Nature Neuroscience, tim Cambridge melaporkan menumbuhkan model ini selama 240 hari dari sel induk yang menyimpan mutasi genetik paling umum di ALS/FTD, yang sebelumnya tidak mungkin – dan dalam penelitian yang tidak dipublikasikan, tim telah menumbuhkannya selama 340 hari.

Dr András Lakatos, penulis senior yang memimpin penelitian di Cambridge’s Department of Clinical Neurosciences, mengatakan: “Penyakit neurodegeneratif adalah gangguan yang sangat kompleks yang dapat mempengaruhi banyak jenis sel yang berbeda dan bagaimana sel-sel ini berinteraksi pada waktu yang berbeda seiring perkembangan penyakit.

“Untuk mendekati menangkap kompleksitas ini, kami membutuhkan model yang lebih berumur panjang dan mereplikasi komposisi populasi sel otak manusia di mana gangguan biasanya terjadi, dan inilah yang ditawarkan pendekatan kami. Kita tidak hanya dapat melihat apa yang mungkin terjadi pada awal penyakit – jauh sebelum pasien mungkin mengalami gejala apapun – tetapi kita juga dapat mulai melihat bagaimana gangguan berubah dari waktu ke waktu di setiap sel.”

Sementara organoid biasanya ditumbuhkan sebagai bola sel, penulis pertama Dr Kornélia Szebényi menghasilkan kultur irisan organoid yang diturunkan dari sel pasien di laboratorium Dr Lakatos. Teknik ini memastikan bahwa sebagian besar sel dalam model dapat menerima nutrisi yang dibutuhkan untuk membuatnya tetap hidup.

Dr Szebényi mengatakan: “Ketika sel-sel berkerumun di bidang yang lebih besar, sel-sel di inti mungkin tidak menerima nutrisi yang cukup, yang mungkin menjelaskan mengapa upaya sebelumnya untuk menumbuhkan organoid jangka panjang dari sel pasien menjadi sulit.”

Dengan menggunakan pendekatan ini, Dr Szebényi dan rekannya mengamati perubahan yang terjadi pada sel-sel organoid pada tahap yang sangat awal, termasuk stres sel, kerusakan DNA dan perubahan cara DNA ditranskripsi menjadi protein. Perubahan ini mempengaruhi sel-sel saraf dan sel-sel otak lainnya yang dikenal sebagai astroglia, yang mengatur gerakan otot dan kemampuan mental.

“Meskipun gangguan awal ini tidak kentara, kami terkejut melihat betapa perubahan awal terjadi pada model manusia ALS/FTD kami,” tambah Dr Lakatos. “Ini dan penelitian terbaru lainnya menunjukkan bahwa kerusakan mungkin mulai bertambah segera setelah kita lahir. Kami akan membutuhkan lebih banyak penelitian untuk memahami apakah ini kenyataannya, atau apakah proses ini dibawa ke depan dalam organoid oleh kondisi buatan dalam piringan.”

Selain berguna untuk memahami perkembangan penyakit, organoid dapat menjadi alat yang ampuh untuk menyaring obat potensial untuk melihat mana yang dapat mencegah atau memperlambat perkembangan penyakit. Ini adalah keuntungan penting dari organoid, karena model hewan sering tidak menunjukkan perubahan khas yang relevan dengan penyakit, dan pengambilan sampel otak manusia untuk penelitian ini tidak mungkin dilakukan.

Tim menunjukkan bahwa obat, GSK2606414, efektif dalam menghilangkan masalah seluler umum di ALS/FTD, termasuk akumulasi protein beracun, stres sel dan hilangnya sel saraf, sehingga menghalangi salah satu jalur yang berkontribusi terhadap penyakit. Obat serupa yang lebih cocok sebagai obat dan disetujui untuk digunakan manusia sekarang sedang diuji dalam uji klinis untuk penyakit neurodegeneratif.

Dr Gabriel Balmus dari Institut Penelitian Demensia Inggris di Universitas Cambridge, yang berkolaborasi dengan penulis senior, mengatakan: “Dengan memodelkan beberapa mekanisme yang menyebabkan kerusakan DNA pada sel saraf dan menunjukkan bagaimana hal ini dapat menyebabkan berbagai disfungsi sel, kami mungkin juga dapat mengidentifikasi target obat potensial lebih lanjut.”

Dr Lakatos menambahkan: “Saat ini kami tidak memiliki pilihan yang sangat efektif untuk mengobati ALS/FTD, dan sementara ada lebih banyak pekerjaan yang harus dilakukan setelah penemuan kami, setidaknya menawarkan harapan bahwa pada waktunya mungkin untuk mencegah atau memperlambatnya. proses penyakit.

“Mungkin juga di masa depan untuk dapat mengambil sel-sel kulit dari seorang pasien, memprogram ulang mereka untuk menumbuhkan ‘otak mini’ mereka dan menguji kombinasi obat unik mana yang paling sesuai dengan penyakit mereka.”

Sumber: Universitas Cambridge





Source link

  • Bagikan

Tinggalkan Balasan

Alamat email Anda tidak akan dipublikasikan. Ruas yang wajib ditandai *