Antioksidan untuk Mencegah Oksidasi LDL Bertindak untuk Mengembalikan Fungsi Makrofag dan Membalikkan Aterosklerosis pada Tikus

  • Bagikan
Antioksidan untuk Mencegah Oksidasi LDL Bertindak untuk Mengembalikan Fungsi Makrofag dan Membalikkan Aterosklerosis pada Tikus


Hipotesisnya adalah bahwa teroksidasi partikel LDL, dicerna dan dibawa ke lisosom untuk degradasi, merupakan komponen penting dari disfungsi sel makrofag yang bertanggung jawab untuk membersihkan akumulasi lipid di dinding pembuluh darah. Makrofag berfungsi dengan baik di masa muda, tetapi ditantang dan dibuat disfungsional di kemudian hari oleh peningkatan terkait usia dalam tingkat oksidasi lipid dan pembawa lipid seperti partikel LDL. Strategi dalam penggunaan klinis untuk memperlambat aterosklerosis sejauh ini belum secara langsung menargetkan tantangan oksidasi dan fungsi makrofag ini, yang mungkin menjadi alasan mengapa mereka hanya memiliki manfaat yang terbatas.

Berbagai penelitian menunjukkan bahwa adanya akumulasi kolesterol lisosom dalam makrofag, dan bukan jumlah total lipid intraseluler, sangat penting untuk respons inflamasi yang diamati. Kami telah menunjukkan bahwa lisosom dalam makrofag adalah tempat oksidasi lipoprotein densitas rendah (LDL). Tujuh hari setelah mengambil LDL yang dikumpulkan secara mekanis atau sfingomielinase agregat LDL, tikus atau sel mirip makrofag manusia dan manusia monosit-makrofag turunan dihasilkan ceroid dalam lisosom mereka. Seroid (lipofusin) adalah terpolimerisasi produk oksidasi lipid ditemukan di dalam sel busa di dalam lesi aterosklerotik.

Oksidasi lisosom LDL dikatalisis oleh oksidasi-reduksi besi aktif hadir dalam lisosom makrofag melalui generasi radikal hidroperoksil di lisosom pH dari 4,5. Oksidasi ini dihambat oleh cysteamine (2-aminoethanethiol), antioksidan yang terakumulasi dalam lisosom. Cysteamine digunakan pada pasien untuk penyakit penyimpanan lisosom penyakit kista, disebabkan oleh tidak adanya transporter sistin lisosom sistinosin. Baru-baru ini, kami telah menunjukkan bahwa cysteamine mengurangi aterogenik kondisi yang disebabkan oleh oksidasi LDL lisosom, seperti disfungsi lisosom, penuaan seluler, dan sekresi berbagai proinflamasi sitokin, seperti interleukin-1β, TNF-α, dan interleukin-6, dan kemokin, seperti CCL2, dalam makrofag manusia.

Tikus yang kekurangan reseptor LDL diberi makan diet tinggi lemak untuk menginduksi lesi aterosklerotik. Mereka kemudian dipelihara dengan diet chow dan air minum yang mengandung cysteamine atau air minum biasa. aorta aterosklerosis dinilai, dan sampel hati dan otot rangka dianalisis. Tidak ada regresi aterosklerosis pada kontrol tikus, tetapi cysteamine menyebabkan regresi antara 32% dan 56% dibandingkan dengan kelompok kontrol, tergantung pada lokasi lesi. Cysteamine secara substansial meningkatkan penanda stabilitas lesi, penurunan ceroid, dan sangat menurun teroksidasi fosfolipid dalam lesi. Tingkat lipid hati dan ekspresi dari gugus diferensiasi 68, asetil-koenzim A asetiltransferase 2, sitokrom P450 (CYP)27, dan proinflamasi sitokin dan kemokin diturunkan oleh sistein. Fungsi otot rangka dan serat oksidatif ditingkatkan oleh sistein. Tidak ada perubahan dalam plasma total kolesterol, LDL kolesterol, lipoprotein densitas tinggi kolesterol, atau triasilgliserol konsentrasi yang disebabkan oleh sistein.

Kesimpulannya, menghambat oksidasi lisosom LDL pada lesi aterosklerotik oleh antioksidan yang ditargetkan pada lisosom menyebabkan regresi aterosklerosis dan meningkatkan karakteristik hati dan otot pada tikus dan mungkin menjadi terapi baru yang menjanjikan untuk aterosklerosis pada pasien.





Source link

  • Bagikan

Tinggalkan Balasan

Alamat email Anda tidak akan dipublikasikan. Ruas yang wajib ditandai *